商业部棉麻调拨办法
商业部
商业部棉麻调拨办法
（1983年8月20日）
第一章 总 则
第一条 棉花、棉短绒、麻类（以下简称棉麻）是轻纺工业的主要原料，是国计民生的重要物资。棉麻调拨工作要认真贯彻执行党和政府的各项方针、政策，树立全局观点，严格执行国家计划，统筹兼顾，密切协作，讲究信誉，保质、保量按时完成调拨任务，为工农业生产服务，为人民生活服务。
第二条 棉麻调拨工作要不断改善经营管理，努力提高经济效益。要加强经济核算，建立、健全岗位责任制度，合理安排流向，减少环节，降低损耗，节约费用；要加强安全教育，防止事故发生。
第三条 各级棉麻经营单位要积极开展社会主义劳动竞赛，搞好职工培训，努力学习业务知识，不断提高经营管理水平，适应四个现代化建设的需要。要大力开展技术革新活动，实现仓储保管科学化，装卸搬运机械化，把棉麻调拨工作不断推向前进。
第二章 调拨计划
第四条 省际之间调拨计划，由商业部棉麻局根据国家计划，结合资源情况，采取分段安排的办法以正式文件或调拨通知单下达。
在正常情况下，棉花分三段安排，即当年9～12月，翌年1～4月，5～8月；棉短绒分上半年、下半年两段安排；麻类分年前、年后两段安排。
分段调拨计划的编报时间和要求，由商业部棉麻局通知。
第五条 在安排分段调拨计划时，各省、市、自治区主管棉麻业务单位（以下简称调出入省）要认真调查研究，综合分析，加强预测，分别等级或类别，提报购、销、调、存平衡预计和具体调出、调入建议数字。要提高分段调拨计划的准确性，减少计划外追加、变更。
棉花的调拨等级分为：
（一）长绒棉：分列进口长绒、新疆长绒（1～3级）、进口中绒；
（二）一般细绒棉：分列1～2级（其中31毫米）、3级、4级、5级、6级、7级、等外。
调入省提报的调入计划，要根据用途分别列出纺棉、絮棉、其他用棉（包括医药用棉、石棉混纺用棉、零星工业用棉、低纺用棉、棉毯用棉等）。
棉短绒分为一类（其中一级）、二类、三类、等外。
黄红麻、苎麻、大麻不分等级。黄红麻的计量单位一律折合成熟麻计算。
第六条 分段调拨计划确定后，调入省要根据均衡调运的原则，向调出省提报分月（点）调入计划。分段调拨计划在会议上安排的，调入省要在会议结束前同调出省衔接好一个月的分点调入计划；没有开会安排的，应在接到通知后（包括电话、电报、文件、调拨通知单）七天内报出；如逢月终应电报报出，以免延误调出单位编报运输计划。其后几个月的调入计划应在会后或接到通知后一个月内报出。
分月（点）调入计划包括到站、收货单位名称、数量、等级、结算单位和开户银行帐号等。分运各点的数量以装整车为原则。
第七条 调出省根据调入省的分月（点）计划，按照规定的等级，结合省内资源情况，将调拨计划在执行月前下达到各调出单位，同时抄送有关调入省。
第八条 分段调拨计划一经确定，调出、入省均应严格执行。如由于资源和供需情况的变化，需要调整分段调拨计划时，报商业部棉麻局审批，在接到报告后七天内答复。在未批准调整前，仍要照原计划执行。分段调拨计划月度之间的调整（包括分月间的数量、发到站、收发货单位等）由调出、入省洽商办理。地区内变更发到站，收发货单位名称由地区公司办理并抄告省公司。
第九条 调出省要根据运输条件，选择合理、经济的运输路线和运输工具，按时向运输部门提报月度运输计划，并将批准情况于月度计划开始执行前告知调入省，以利调入省作好接货工作。
调出单位根据批准的月度运输计划，均衡地向交通运输部门提报分旬要车（船）计划。对月度运输计划的执行情况，调出省要逐旬检查，发现问题及时解决，以利计划的顺利完成。计划执行中发生重大问题，应及时向商业部棉麻局、储运局汇报。
批准的月度运输计划，除因自然灾害等特殊情况并须棉麻局批准外，调入单位不得停调。
需要追加、变更运输计划或改变运输路线、运输工具时，由调出、调入省洽商办理。按照交通运输部门规定缴付的手续费，由责任方负担。
第十条 省间调拨计划执行情况，按照统计报表制度的有关规定，报送商业部棉麻局。
棉花、棉短绒业务报表按棉花生产年度分四期填报。第一期统计当年9～12月，第二期统计翌年1～3月，第三期统计翌年4～6月，第四期统计全年度的数字，于期后二十天内报出。有调出任务的省、市、区，按照《棉花、棉短绒调拨明细表》规定报月报，于月后十五天内报出。
麻类每季上报一次。由有商业部下达调出计划的省于季后二十二天内报出。
年度终了后要进行总结（包括调拨计划执行情况，主要经验和今后意见），于年度终了后一个月内书面报送商业部棉麻局。
第三章 调拨手续
第十一条 棉麻调拨在商业系统内部实行送货制。由各调出单位办理托运手续，运到调入省指定的车站（专用线）或码头，车厢、船面交货。调出（中转）单位没有按照调入省指定的车站（专用线）或码头发运，到达调入单位后所增加的短途运杂费由调出（中转）单位负责。
第十二条 调出单位要认真做好商品发运前的准备工作。要检查货源、短途运输工具、装卸能力的落实情况，发现问题，及时解决。
调出的棉麻，必须按照调拨计划规定的等级、数量组织调运，严禁超调和无计划调运。调拨计划中没有规定具体等级的（如1—2级细绒棉、棉短绒、黄红麻、苎麻等），要根据资源情况，结合调入单位的意见，按比例调拨；新疆1～3级长绒棉应按收购等级比例调拨，3级棉的比例不超过百分之二十。如因资源变化不能按照规定的等级调拨时，由调出省与调入省洽商变更调拨等级，并抄报商业部棉麻局。
调出的棉麻必须做到包装完整、牢固，件数、重量准确，刷唛清楚，质量符合规定。
棉花每批一般不少于50包，不大于500包。原则上做到一车（船）一批。最多不超过三批。棉花、棉短绒的刷唛要按照规定，在棉包两头用黑色刷明××省××县××加工厂、品级、长度代号（棉短绒刷类别、级别代号）、批号、毛重量等标志。为使刷唛清楚，棉包两头的封头布必须是新布。不易刷唛的麻类，必须加挂标签。
散包、水湿须经晾晒和重新打包后发运。霉烂变质的在省内整理使用；必须调出省外的须商得调入单位同意后发运。
第十三条 调出单位要切实做好发运工作：
（一）装车、船前要认真检查车船状况，要求车体完整，门窗齐全，不漏不破。对于装运过煤炭、沥青、油类、农药等污染有毒的车船必须清扫干净。如清扫后仍有污染的要加以苫垫。装运过硫磺的车、船严禁装运棉花。
（二）装车、船时，必须准确点件、记数，与站（港）现场主管人员认真交接，做到一车一船，一单一清。要不断提高装车技术，做到少亏吨、不亏吨。
一个车船内装有几个批次等级的要做到按批次、等级分舱、分层装运。一批棉花分批运出的要抄码计重，不能以平均重量计算。使用敞车装运的要苫盖严密，捆绑牢固；棚车要关好门窗，加以铅封。发运整列车时，应事先商得调入单位同意。
为了充分利用运输工具，在按调拨计划发运最后一车时，不足半车的不发，半车以上的发一整车。其少发或多发的数量均视同完成计划。
（三）装车、船后，按实装件数、重量、等级，以一车、一船填写统一发货票，连同检验证书、磅码单随货同行。如统一发货票、检验证书、磅码单不能随货同行时，应填写发货明细表随货同行，并迅速用邮件补寄。发车后二十四小时内，要拍出发货电报，将发货日期、车数、船名、件数，到达站（港）通知调入单位或中转单位。自装的应在运单中注明。
填写单据要单货相符，字迹清楚，内容准确，印章齐全。
第十四条 调入（中转）单位要认真做好接收工作。棉麻运到后，调入（中转）单位应会同站（港）现场人员认真检查车、船门窗情况，苫盖有无异状，商品有无雨漏、水湿、污染等情况。卸货时要按一车、一船分单验收。如发现货票不符、短件、破损、被盗、污染、受湿、霉烂变质等事故，必须会同铁路、交通部门查明原因，认真做好“货运记录”（或“普通记录”），及时追查处理。凡属交接前发生，责任属于承运部门的，调入（中转）单位应向到站（港）提出赔偿要求，并在规定时间内追赔结案。责任属于调出单位和交通运输部门规定不编“货运记录”（或“普通记录”）的，调入单位应在商品点收完毕后，将实际情况电报告知调出单位。调出单位接到电报后，如有异议，应在五天内回电阐明情况，需要派人前去处理时，应在回电后五天内派出业务人员到调入（中转）单位研究处理。逾期不复电、又不派人验看，则视为无异议，调入（中转）单位按接收实际处理。
如遇调出单位超计划发运，调入单位仍应照常接卸，验收入库，妥善保管，以避免国家物资遭受损失，并立即通知调出单位停止发运。
第十五条 中转单位要按不同产地、原发批次和第十三条的有关规定，认真做好中转发运工作，准确及时，一批一清。商品中转时，要详细填写中转清单（包括原发调出单位名称、件数、装车情况），随车船同行。原调出单位的发货票、检验证书、磅码单应于第一批中转发货时随车船带交调入单位。商品启运后，要向调入单位拍出发货电报。如因运输工具限制不能一次转清时，应在中转清单上作好记录，并在最后一批转清时，注明“××批已经转清”。
中转商品如有包装破损和水湿的，要整理后发运。
第十六条 调入单位对调入的商品，可以采取全部过磅、部分抽查过磅或抄码等办法核实重量。部分抽查过磅后，如发现有问题时应全部过磅，不能以部分抽查数据作为结算的依据。棉花重行过磅时应同时验水。重行过磅的费用由调入单位支付。
全部重行过磅后的重量与调出单位的原发重量比较，允许有一定的公差幅度。以每一批次（即每一张检验证书）为一个计算单位。上下差异，棉花以扣补水杂后的标准净重计算，不超过0．5％；调入单位不重验水的（包括棉花、棉短绒、麻类）以除皮净重计算，与原发重量比较不超过1％的（长江流域调黄河流域及以北的另加水分蒸发0．5％；黄河流域及以北调往长江流域的另加水分吸收0．5％），均按原发重量结算。重量短少超过公差部分，应与调出单位联系洽商一致后办理二次结算。办理二次结算时，其短少或溢余的数量，按规定的调拨价格计算成金额，向调出单位找补差额。二次结算以每张发货票为一个结算单位。每张发货票的二次结算，必须一次办理完毕。每张发货票如有若干批次，各批次需要找补的金额互相冲抵，得出净找补金额后，向调出单位办理二次结算。由于批次之间，品级、长度不同，单价亦不同，不得以批次之间的重量差异相互冲抵，也不得以一车的平均单价计算找补金额。运输途中发生的丢失、短件、偷盗等损失不得混作重量短少处理。
各调出单位（包括加工厂、打包厂）和调入单位，应经常校正衡器和测水仪器，过磅记码都应认真负责，防止差误。不得因有公差规定而弄虚作假，如有发现，从严处理。
第十七条 对调入商品质量验收，棉花按国家标准（试行草案）中的有关规定办理。棉短绒按一九六七年十月十八日供销合作总社、纺织工业部、第五机械工业部联合通知中的有关规定办理。黄红麻、苎麻、大麻的等级标准和检验方法，在全国没有统一规定前，按调出省制定的标准和规定的检验方法办理。为便于调入地区复验，各调出省应将本省仿制的棉花品级实物标准和制定的麻类收购标准样品，复制一份，寄送有关调入省。
第十八条 商品验收手续（包括重量、品质）应在卸货终了二十天内办理完毕；入储备库的棉花在九十天内办理完毕。中转商品分批到达的，以最后一批卸货终了日期计算。单货不同行、单货不符、货证不符以及严重水湿、霉烂变质等情况，影响验收工作的，可以延长验收时间。延长时间由调入单位根据具体情况与调出单位洽商办理。逾期没有提出不同意见的，即视为验收完毕。在使用时发现包内有特殊夹杂物、等级混杂，白棉中夹有黄棉以及非同类商品，由调入单位提供有关证明，向原调出单位提出索赔，不受验收期限的限制。
验收中有问题的商品，调入单位要妥善存放，不能动用，并在验收期内与原调出单位洽商处理办法。原调出单位在接到调入单位通知后，应在五天内回电答复。需要派人前去处理时，应在回电后五天内派出业务人员到调入单位研究处理。逾期不回电、不派人的，调入单位按实际验收处理。经双方同意再次复磅、复验所发生的费用，根据复磅、复验的结果由责任方负担。
验收中如有不同意见，调出、调入双方应本着实事求是、协商解决问题的精神处理。如不能协商一致，由双方省级公司出面协商，仍不能一致，共同上报商业部棉麻局协调处理。
第十九条 装运敞车需用的苫布，由铁路部门负责提供。如铁路部门苫布不足，为及时调运，经铁路部门同意，可由调出（中转）单位提供苫布，调出（中转）单位提供的苫布应在铁路运单上写明自备苫布块数，并在发货电报上加注，以便调入单位向车站提取苫布和办理免费回送手续。对调出单位提供的自备苫布调入单位要指定专人负责，认真整理（水湿的要晾晒），及时回送到指定的单位，不准移作它用。对封车用绳，调入单位也要随同苫布回送给调出单位，以利节约国家资财。
为有利于苫布管理，加速回送、周转，调出（中转）单位提供的苫布，每块收取押金五百元。调入单位在三十天内（以调出或最后一个中转单位装车之日起计算）办完托运手续，凭铁路运单寄回原调出单位，在十天内如数退还押金。如遇延期到货（一般以在途二十天计算）或铁路发站不予承运等情况，不能如期办完托运手续时，应向调出单位电报说明原因。逾期未办理托运手续，又未向调出单位说明原因者，从超过之日起，每块每天收取超期使用费十元，从押金中扣留（要出具收据）。丢失和严重破损责任属于调入单位的要照价赔偿。
为不使商品受到污染，用苫布垫车厢的同样收取押金。使用报废苫布垫车厢的免收押金，调入单位要负责回送。
收取押金应与货款分别结算。
第二十条 棉花包布、铅丝的回收使用，由调出省与调入单位洽商办理。调出省不回收的，由调入单位就地处理。
第四章 责任划分
第二十一条 按照送货制的原则，在商品运到调入单位的车站码头报到前的一切责任和费用，由调出单位负担；报到后，由于调入单位没有及时卸货所遭致的延期罚款和事故损失由调入单位负担。
第二十二条 因调出（中转）单位发货单证不全，调入单位无法向承运单位索取“货运记录”（或“普通记录”）办理索赔所遭致的损失，交通运输部门规定不编“货运记录”（或“普通记录”）经查明责任属于调出单位的损失，由调出（中转）单位负担，如调出（中转）单位单证齐全，因调入单位未能办理索赔所遭致的损失，由调入单位负担。
第二十三条 调入单位验收时发现调入商品有严重破包、水渍、霉烂变质、污染、等级混杂等情况，应全部接收，积极处理。所有损失和支出的费用，责任在于调出（中转）单位的由调出（中转）单位负担；责任属于承运单位的，应参照第十四条的规定，由调入单位负责向承运单位交涉处理。
第二十四条 运输途中发生运输事故，调出（中转）单位接到通知后，应立即派人或委托有关单位前去负责处理。调入单位和发生事故的当地棉麻经营单位在接到通知后，也应派人前去协助处理。重大事故（损失重量一次在一万斤以上）要及时电告商业部棉麻局。
对事故发生的原因，损失的初步情况要会同铁路、交通部门进行调查研究，作好货运记录。
发生事故受到损失的商品，应积极整理。能够确保运输安全的要继续发运；不能继续发运的，交由当地（或就近）棉麻经营单位负责处理，发生的费用向调出单位结算。事故损失（包括商品损失和发生的费用）由调出单位向交通运输部门办理索赔手续。运输部门规定由调入单位办理索赔手续的，由调入单位办理索赔，所得金额如数汇给调出（中转）单位。
第五章 货款结算
第二十五条 棉麻调拨货款的结算，均以托收承付结算方式办理。调出单位必须贯彻货运托收的原则。在商品发运后，根据实际发运的数量、等级，按照商业部核定的调拨价格（包括规定的标准运杂费，下同）计算货款，检附发货票、检验证书、磅码单正本、启运证明，以托收承付方式通过开户银行向调入单位结算货款。商品未发运不得提前办理货款托收手续。
第二十六条 调入单位接到银行承付通知书后，在银行规定的承付日期内办理结算，承付货款。除下列情况外，一律不准拒付货款。
（一）调出单位未按商业部核定的调拨价格结算，自行增加部分拒付。
（二）调出单位计算的货款金额有技术性的错误，多计部分拒付，少计部分主动照补。
（三）超计划调运和没有计划擅自调运的商品。
调入单位拒绝承付货款时，必须将拒付理由电告调出单位，调出单位接到拒付通知后，须在十天内提出答复，逾期即按调入单位意见办理。如调入单位逾期承付货款或所提拒付货款的理由，经查明责任仍在调入单位者，除照付货款外，要负担逾期承付货款的利息或按银行规定缴付罚金。
第二十七条 下列情况应办理二次结算，找补差额：
（一）重量溢余部分和经双方确认的短少部分；
（二）商品等级、重量不符，经双方协商需要变更原验等级的；
（三）商品标志不清，等级串错，由调入、调出双方重行检验，按实际等级重行计价的；
（四）单货数量不符，经双方查明多发、少发的；
（五）发生事故后，所少收的商品部分。
二次结算的货款差额双方要主动清结，不计利息，最迟在一个月内办理完毕。
第六章 附 则
第二十八条 进口棉花调拨，除按照上述规定办理外，交接中的其他问题，按照进口棉花交接协议和其他有关规定办理。
第二十九条 经国家批准的储备棉花，进出库手续要严格按照《棉花储备库管理条例》中的有关规定办理，并按商业部下达的数量、质量和时间要求进行调拨。保证调得进、出得来，按时完成任务。产地对入储备库的棉花，要专厂加工，确保重量准确，质量符合标准，包装完整、牢固。棉包两端加刷“储备”字样。储备单位对入库的棉花要按照《条例》规定，认真验收，妥善保管。出库时实行原进原出的原则，除霉烂变质外，不再重新检验过磅。调拨手续和货款结算均按本办法有关规定执行。
第三十条 本办法自一九八三年九月一日开始执行，以前的办法即行废止。商业系统外的棉、麻经营单位，凡实行产地送货制的，也执行本办法。
各省、市、自治区可根据本办法，结合本地区具体情况，制定实施细则，并报商业部备核。
关于印发《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知
国药监注[2002]160号
各省、自治区、直辖市药品监督管理局：
为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播，保证临床使用安全，我局组织有关单位和专家制定了《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》，现予印发，请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。
国家药品监督管理局
二○○二年五月九日
血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则
目前已知经血液制品传染的病毒主要有HBV、HCV、HIV-1、HIV-2、HTLV和细小病毒B19。尚未发现经血液制品传染CJD。但有少数研究报告发现有实验性传染现象，因此要密切关注CJD，特别是vCJD的发展动向。
为了提高血液制品安全性，生产工艺要具有一定的去除/灭活部分病毒能力，生产过程中应有特定的去除/灭活病毒方法。本技术指导原则是对血液制品（指以人血浆为原料制备的制品）生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则，包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。
一、去除/灭活病毒方法的选择
由于不同类血液制品潜在的污染病毒的可能性不同，为此选择病毒去除/灭活方法的侧重点也应有所不同：
（一）凝血因子类制品
生产过程中应有特定的能去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。
（二）免疫球蛋白类制品
对于免疫球蛋白类制品（包括静脉注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白和特异性人免
疫球蛋白）生产过程中应有特定的灭活脂包膜病毒方法。但从进一步提高这类制品安全性考虑，提倡生产过程中加入特定的针对非脂包膜病毒的去除/灭活方法。
（三）白蛋白
采用低温乙醇生产工艺和特定的去除/灭活病毒方法，如巴斯德消毒法等。
二、常用的去除/灭活病毒方法评价
（一）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）
1．人血白蛋白制品
几十年临床应用结果表明，白蛋白的巴氏消毒法对HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒
灭活条件已很完善，可不要求进行病毒灭活验证。但是必须对巴氏消毒法所用设施进行验证，使巴氏消毒各参数符合要求（包括制品内温度分布的均一性和灭活时间）。
2．其它血液制品（液体制剂）
由于制品的组成、稳定剂（如：氨基酸、糖、枸橼酸盐等）及其浓度的不同，均会对
灭活病毒效果有一定的影响。因此在采用巴氏消毒灭活病毒方法时必须进行病毒灭活效果验证。
（二）干热法（冻干制品）
80℃加热72小时，可以灭活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但应考虑制品的水分
含量、制品组成（如：蛋白质、糖、盐和氨基酸）对病毒灭活效果的影响。应确定允许的制品瓶间各参数的差异。病毒灭活用的干热箱至少每半年验证一次。验证时干燥箱内应设多个测温点（包括制品内、箱内最高和最低温度点）。
（三）有机溶剂/去污剂（S/D）处理法
有机溶剂，如：磷酸三丁脂（TNBP）和非离子化的去污剂，如：Triton X-100或吐温-
80结合可以灭活脂包膜病毒，但对非脂包膜病毒无效。常用的灭活条件是0.3%TNBP和1%吐温-80，在24℃处理至少6小时；0.3%TNBP和1%Triton X-100，在24℃处理至少4小
时。S/D处理前应先用1μm滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒（颗粒可能藏匿病毒从
而影响病毒灭活效果）。加入S/D后应确保是均一的混合物。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。如果在加入S/D后过滤，则须检测过滤后S/D的浓度是否发生变
化，如有变化应进行适当调整。吐温-80应采用植物源性，并应采用称量法量取。
（四）膜过滤法
膜过滤技术只有在滤膜的孔径比病毒有效直径小时才能有效除去病毒。该方法不能单
独使用，应与其它方法联合使用。
验证研究时应考虑蛋白溶液的浓度、滤速、压力和过滤量等重要参数。在过滤前及过
滤后应测试滤膜的完整性。
（五）低pH孵放法
研究表明，免疫球蛋白生产工艺中的低pH（如pH4）处理（有时加胃酶）能灭活几种
脂包膜病毒。灭活条件（如：pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素）可能影响病毒灭活效果，验证试验应该研究这些参数允许变化的幅度。
三、特定的去除/灭活病毒方法验证
（一）指示病毒的选择
首先，应该选择经血液传播的相关病毒（如：HIV），不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；第二，所选择的病毒理化性质应有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。在进行去除/灭活病毒验证时，应根据制品的特性及所采用的病毒去除/灭活工艺，参照下表列举的病毒选择适宜的指示病毒。所选择的指示病毒至少应包括HIV-1、HBV和HCV
模拟病毒以及非脂包膜病毒。水疱性口炎病毒（VSV）耐受的pH范围比较广，验证低pH孵放法灭活病毒效果时可选用此指示病毒。
经血液传播疾病的相关病毒及验证可选用的指示病毒（举例）
┌──┬───┬───┬──────┬──────────────┐
│病毒│基因组│脂包膜│大小（nrn） │ 指示病毒举例 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HIV │ RNA │ 有 │ 80-100 │ HIV │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HBV │ DNA │ 有 │ 45 │鸭乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HCV │ RNA │ 有 │ 40-60 │牛腹泻病毒、Sindbis病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HAV │ RNA │ 无 │ 27 │HAV、脊髓灰质炎病毒、脑心肌 │
│ │ │ │ │炎（EMC）病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│B19 │ DNA │ 无 │ 20 │犬细小病毒、猪细小病毒 │
└──┴───┴───┴──────┴──────────────┘
（二）方案设计
1．去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。
2．研究影响去除/灭活病毒效果的参数（包括机械参数和理化参数）允许变化的幅度。
3．研究病毒灭活动力学，包括病毒灭活速率和灭活曲线。
4．指示病毒滴度应该尽可能高（病毒滴度应≥106/ml）。
5．加入的病毒与待验证样品体积比不能高于1∶9。
6．如可能，验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定，不做进一步处理（如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等）。如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。
7．检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变（如合胞体或病灶形成）、终点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性，每一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。
8．如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活方法，应该分别进行
病毒灭活效果验证。
（三）观察指标
1．病毒方面
（1）去除/灭活病毒滴度；
（2）灭活病毒速率、灭活曲线。以列表和做图形式报告验证结果。
2．病毒去除/灭活各参数允许变化范围
3．蛋白质方面
（1）制品质量应符合《中国生物制品规程》或有关规定；
（2）采用适当方法测定蛋白质结构和功能活性的变化。如：制品比活性、IVIG的Fc
功能分析可了解蛋白质结构是否发生了变化；凝胶色谱法可检测蛋白质分子大小和形状的变化；蛋白质形状变化可导致扩散系数、沉降常数和粘度的改变；SDS-PAGE，特别是等电聚焦和PAGE结合（双向电泳）也是检测蛋白质结构变化的很好方法。
（3）如果采用新的去除/灭活方法（包括更换使用已认可的病毒灭活方法或国内外未
曾采用过的病毒去除/灭活方法），需对蛋白质半衰期和新免疫原性进行研究。要求如下：
半衰期：用适宜动物（如大鼠或家兔）和未经病毒去除/灭活的相同制品进行半衰期比较；
新免疫原性：新免疫原性用来检查蛋白质较高级别结构上的变化。这些变化不一定损
害蛋白质功能，但是会引起受体免疫反应。实验室检测新免疫原性是非常困难的。可用经和未经病毒灭活的蛋白分别免疫动物（如家兔），所产生的抗体交叉用未经和经病毒灭活的蛋白结合。如果经病毒灭活的蛋白抗体被未经病毒灭活的蛋白完全结合，说明不含新抗原。由于不能保证人类免疫系统识别的表位与实验动物相同，因此推荐在Ⅳ期临床（获得生产文号后）开展是否有新抗原产生的研究。
（四）效果的判定
判断病毒去除/灭活的有效性须综合考虑，不能仅以病毒去除/灭活的量来确定。在确
定有效之前，必须考虑如下因素，审慎评价每次验证结果。
1．验证试验所选择的病毒是否适宜，病毒验证的设计是否合理。
2．病毒降低量（log10）≥4 logs，表示该步骤去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成
病毒降低量＜4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出，可认定是有效的灭活病毒方法。
3．病毒灭活动力学可更好的显示病毒灭活的效果。病毒灭活通常不是简单的一级反应。往往是起始反应速率快，其后变慢。如果病毒灭活速率随时间明显降低，表示该方法可能无效，或者残留的指示病毒对该灭活方法有抵抗力，说明该步病毒灭活方法无效。
4．病毒实际滴度为基础病毒，指示病毒与样品1:9的比例混匀后零点取样的病毒滴度，通过与经去除/灭活病毒后的测定的实际病毒残留量的比较，作为该病毒去除/灭活方法（步骤）实际的灭活病毒的量。
5．病毒检测敏感度的限值。
举例说明：
（1）加入6 logs 病毒，剩余4 logs 病毒，可将去除/灭活病毒的log数计算在生产全
过程中去除/灭活病毒总量之中，但是就此步（方法）去除/灭活病毒能力而言是无效的。
（2）加入6 logs 病毒，但由于制品本身的细胞毒作用使得检测灵敏度限值为4 logs ，
仅证明除去2 logs 的病毒。在此种情况下需改变试验设计重新进行验证。
（3）加入6 logs 病毒，但仍可测定2 logs 的剩余病毒，且清除病毒的量可重复出，
并不受工艺的影响，应认为是有效的去除/灭活病毒的方法。
（4）加入 6 logs病毒 ，之后未检测出病毒。但是由于检测灵敏度限值为2 logs ，仅
能认为大约清除或灭活了4 logs 病毒。事实上可能等于或大于4 logs ，因此应判定此方法
清除的病毒量≥4 logs。
（5）病毒灭活动力学是非常重要的观察指标。如巴氏消毒法（60℃，10小时），如果病毒残留量很快降到最低检出限度值，说明此方法灭活病毒效果很好。如果病毒灭活速率缓慢，在灭活结束时才达到最低检出限度值，不能认为是一个有效的病毒灭活方法。这就是说，评价验证结果不能仅考虑病毒降低量，同时也要考虑病毒灭活动力学。
四、生产工艺去除/灭活病毒能力的验证
生产工艺去除/灭活病毒能力验证参照特定的去除/灭活病毒方法验证的要求进行。需
要特殊考虑的问题有以下几方面：
（一）只对可能有去除/灭活病毒作用的生产步骤进行验证。
（二）模拟的生产工艺各种参数应尽可能与实际的生产工艺相一致，如pH、温度、蛋白质和其他组成成分的浓度、反应时间、层析柱的柱床高度及流速与床高的比例、洗脱图谱及该步骤的生产效果（如产量、比活性、组成成分）。应分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒去除/灭活效果的影响。
（三）生产各步骤对不同类型病毒去除/灭活的选择性。
（四）核酸扩增技术（如PCR）检测病毒核酸的灵敏度比较高，但是该检测技术最大
的局限性是不能区别被灭活了还是未被灭活的病毒。因此该技术不能用于灭活病毒量的验证，只能用于生产过程中病毒去除量的验证。
（五）通常在生产过程中去除/灭活病毒量是可以计算在清除病毒总量中，但不能认定
是有效病毒去除步骤。因为生产过程通常有一些变化，很难控制及验证，而且，病毒分配完全取决于病毒特异的理化性质，这些理化性质影响了病毒与凝胶介质相互作用和沉淀的性质。因此由于病毒表面特性的微小差异（如：糖基化），指示病毒与靶病毒分配形式可能完全不同。在实验室增殖的相关病毒可能在分配上与野生株不同。然而，如果病毒降低量可重复，如果影响病毒分配的各生产参数可以适当地确定和控制，所要的组份能可靠的与一般公认的含病毒组份分开，就可以符合有效步骤的标准（即，认为是有效去除/灭活病毒步骤）。
（六）验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量≤1 log则不应将其计算在总量中。
五、去除/灭活病毒方法的再验证
以下几种情况需进行病毒去除/灭活方法的再验证：
（一）首次生产者，需对生产工艺中特定的去除/灭活病毒方法进行再验证；
（二）采用新工艺或对原有生产工艺进行了重大改革时，需对生产工艺进行清除病毒
能力验证；对特定的去除/灭活病毒方法进行去除/灭活病毒效果验证；
（三）工艺改变但不属重大工艺改革时，需对特定的去除/灭活病毒方法进行再验证；
（四）被灭活的中间品组成成分或pH值发生改变时，需对特定的去除/灭活病毒方法
进行再验证。
附录：
血液制品病毒去除/灭活验证申报程序
1、国家药品监督管理局授权中国药品生物制品检定所及其它认定的检测实验室进行病毒去除/灭活效果的验证工作。
2、血液制品生产企业应按本技术指导原则的要求对其生产工艺和特定的病毒去除/灭
活方法进行验证。如无条件，可委托其它单位进行去除/灭活病毒效果的验证。
3、血液制品生产企业在完成去除/灭活病毒效果验证后，向中国药品生物制品检定所
提出验证申请，并附制品生产工艺、质量标准、病毒灭活方法及其标准操作细则（SOP）、至少中试规模连续生产的三批病毒灭活前中间品（去除/灭活病毒前的样品）及其制造记录等相关资料。
4、中国药品生物制品检定所对生产单位提交的验证申请及相关的技术资料进行审核；对其提供的三批病毒灭活前的中间品进行与病毒去除/灭活方法相关的参数（如：pH、蛋白质浓度、水分及稳定剂含量、纯度等）的检测。
5、中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室对生产单位提交的连续生产的三批病毒灭活前的中间品进行病毒灭活方法效果验证。授权认定的检测实验室在验证完成后将验证结果函告中国药品生物制品检定所。
6、在病毒去除/灭活验证的同时或验证后，中国药品生物制品检定所对申报单位提供
的连续生产的三批制品（批号可与病毒验证时报送的制品的批号不同，但必须是采用相同的生产工艺和病毒去除/灭活方法生产的制品）进行全面质量复核（按《中国生物制品规程》及有关的法定标准进行全检，出具检验报告）。
7、采用新的病毒去除/灭活方法时，在资料审查及病毒灭活效果验证结束后，由中国
药品生物制品检定所负责组织血液制品和病毒学等方面专家以及包括药品审评中心在内的相关部门的人员参加的技术论证会，对申报的病毒灭活方法进行论证。
8、验证结束后，中国药品生物制品检定所将去除/灭活病毒验证结果、综合评价意见
及三批制品检定报告回复申报单位；
9、申报单位将申报血液制品拟采用的病毒去除/灭活方法研究资料（包括相关文献）、企业自检报告和中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室向生产单位提交的病毒去除/灭活方法验证结果、综合评价或论证意见、加入病毒去除/灭活工艺后的制品稳定性考核结果、中国药品生物制品检定所出具的三批制品检定报告等一并上报国家药品监督管理局予以审批。
